朋友們，要是你正全身心投入在生物技術(shù)這個(gè)行當(dāng)里，特別是當(dāng)自家所研發(fā)的產(chǎn)品陷入到“準(zhǔn)不準(zhǔn)”以及“能不能”這樣如同死胡同般艱難的境地之時(shí)，那么這篇文章說(shuō)不定能夠?yàn)槟泓c(diǎn)亮一束光亮誒。它并非去鉆研那些高深莫測(cè)的理論內(nèi)容，而是僅僅講述一個(gè)我的老友跟梁博相關(guān)的真實(shí)發(fā)生過(guò)的事情，是一個(gè)圍繞著產(chǎn)品、壓力以及熒光定量檢測(cè)試劑盒所構(gòu)成的閉環(huán)。也許，他那段從谷底爬坡上來(lái)時(shí)走過(guò)的路，是能夠給你提供幾塊墊腳石的。
梁博是我在大學(xué)期間共同學(xué)習(xí)的同學(xué)，畢業(yè)之后一頭扎進(jìn)了生物科技這個(gè)領(lǐng)域，在華東地區(qū)一家專注于體外診斷試劑研發(fā)的中型公司擔(dān)任技術(shù)骨干。公司規(guī)模不大，然而野心卻不小，始終想要在市場(chǎng)上找尋一個(gè)能夠撕開突破口的產(chǎn)品。去年年初，他們的團(tuán)隊(duì)開始主要攻克一款新的檢測(cè)試劑盒，就是那種用戶拿到手后，進(jìn)行加樣、上機(jī)操作，接著等待查看結(jié)果的產(chǎn)品。梁博以及團(tuán)隊(duì)所負(fù)責(zé)的，恰恰是這個(gè)產(chǎn)品的“心臟”部分，也就是核心反應(yīng)體系。
在一切呈現(xiàn)出順利無(wú)阻態(tài)勢(shì)的情況下，他們是依據(jù)一個(gè)已然成熟的平臺(tái)來(lái)開展開發(fā)工作的，預(yù)先進(jìn)行實(shí)驗(yàn)所得的數(shù)據(jù)美妙得能使人心生愉悅至極之感。梁博在那段時(shí)期走路時(shí)都仿佛帶著風(fēng)，內(nèi)心覺得產(chǎn)品上線的日子很快就要到來(lái)。團(tuán)隊(duì)所設(shè)定的目標(biāo)極為清晰：要打造出一款在靈敏度以及特異性方面都十分出色，并且成本可控的試劑盒。他們所瞄準(zhǔn)的，是科研與工業(yè)質(zhì)控這兩個(gè)市場(chǎng)領(lǐng)域，其用戶有可能是大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室，也有可能是食品廠的質(zhì)檢員。
為什么實(shí)驗(yàn)室的重復(fù)性檢測(cè)結(jié)果總是不穩(wěn)定？
像春雨般的問(wèn)題，悄無(wú)聲息地來(lái)臨，卻讓人弄得一身濕。當(dāng)產(chǎn)品從小試轉(zhuǎn)向中試，需要進(jìn)行批量化配制時(shí)，麻煩便出現(xiàn)了。實(shí)驗(yàn)室里原本做得順暢無(wú)阻的反應(yīng)，到了生產(chǎn)線上，不同批次之間的檢測(cè)數(shù)據(jù)開始出現(xiàn)波動(dòng)。今天測(cè)出來(lái)板子是A值，明天針對(duì)同一批樣本，更換一批試劑進(jìn)行測(cè)量，結(jié)果可能就變?yōu)锽值了。誤差范圍超出了能夠接受的標(biāo)準(zhǔn)。用戶反饋尚未到來(lái)，內(nèi)部質(zhì)控卻率先亮起了紅燈。
梁博在那段時(shí)期，每日都沉浸于公司處于蘇州工業(yè)園區(qū)的研發(fā)樓之中。會(huì)議室的白板之上寫滿了諸多可能的緣由：是酶活性的批次存有差異嗎？是引物探針的純度問(wèn)題嗎？亦或是緩沖體系里的某一個(gè)離子濃度在暗中作祟呢？他們好似偵探那般，對(duì)一個(gè)個(gè)嫌疑對(duì)象依次進(jìn)行排查。加班已然成為了一種常態(tài)，深夜時(shí)分的實(shí)驗(yàn)室里，唯有熒光定量PCR儀的運(yùn)行聲響以及他們的嘆息聲音相伴。壓力極大，上頭催促著進(jìn)度，下面等待著指令，梁博夾在中間，感覺四周都是墻壁。
如何選擇適合自己實(shí)驗(yàn)體系的熒光定量檢測(cè)試劑盒？
最初他們腦海中浮現(xiàn)的所想之事竟是更換原料供應(yīng)商，將市面上幾家頗有名氣的生物公司的產(chǎn)品目錄全數(shù)量遍翻看，采購(gòu)了具備不同品牌的酶、dNTPs、緩沖液，返回進(jìn)行“雞尾酒”樣式的調(diào)配測(cè)試。這可是一項(xiàng)繁雜且耗費(fèi)資金的工作，逐一對(duì)一組組合進(jìn)行試驗(yàn)，運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)品以及挑戰(zhàn)樣本反復(fù)予以試煉操作，結(jié)果究竟如何呢？有些組合的靈敏度得以提升，然而背景噪音也隨之呈現(xiàn)出“水漲船高”的態(tài)勢(shì)；有些呈現(xiàn)出的特異性良好，可是擴(kuò)增效率卻又難以達(dá)到理想的數(shù)值。梁博察覺到，他們或許已然陷入了“頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳”的困境之中。高品質(zhì)的獨(dú)立原料，組合到一處不一定會(huì)達(dá)成“1+1>2”的成效，反倒由于體系兼容性的緣故，增添了新的不確定狀況。
就是在這個(gè)時(shí)候，于一場(chǎng)行業(yè)技術(shù)交流會(huì)上，梁博聽聞了一個(gè)詞匯：“系統(tǒng)性解決方案”。有幾個(gè)同行在茶歇之際閑聊，提及當(dāng)下針對(duì)關(guān)鍵的檢測(cè)反應(yīng)，與其自行充當(dāng)“廚師”去采購(gòu)各類“食材”用以烹飪，倒不如徑直選用經(jīng)過(guò)深度優(yōu)化以及驗(yàn)證的“預(yù)制菜”——亦即成熟且穩(wěn)定的“熒光定量檢測(cè)試劑盒”。此種試劑盒最為突出的優(yōu)勢(shì)，是所有核心組分（熱啟動(dòng)酶、特異性引物探針、優(yōu)化的反應(yīng)緩沖液等等）全都?xì)v經(jīng)了嚴(yán)格的配伍性測(cè)試以及質(zhì)控，從而保障了批間的一致性。梁博腦子里的某根弦被撥動(dòng)了。
熒光定量檢測(cè)試劑盒對(duì)定量精度的影響到底有多大？
回去之后，梁博沒(méi)有馬上展開行動(dòng)，之后拉著團(tuán)隊(duì)召開了一場(chǎng)復(fù)盤會(huì)。需要弄明白，自身研發(fā)的最終目標(biāo)究竟是什么？究竟是展現(xiàn)技術(shù)實(shí)力，或者是給客戶推送一個(gè)可靠、省心的工具？原來(lái)的路徑，的確存在更大的自主性以及成本想象范圍，然而付出的代價(jià)卻是極大的時(shí)間成本、試錯(cuò)成本以及維護(hù)成本（每當(dāng)一批原料抵達(dá)都得進(jìn)行質(zhì)檢、驗(yàn)證）。可是市場(chǎng)，尤其是工業(yè)級(jí)用戶，對(duì)于穩(wěn)定性和交付周期的要求來(lái)說(shuō)，往往比單價(jià)敏感程度要多數(shù)多。
梁博成功地讓團(tuán)隊(duì)以及領(lǐng)導(dǎo)信服了，進(jìn)而做出決定對(duì)策略予以調(diào)整，其核心反應(yīng)體系是以歷經(jīng)市場(chǎng)檢驗(yàn)的優(yōu)質(zhì)“熒光定量檢測(cè)試劑盒”作為根基的。他們打算把那有限的研發(fā)精力，從“調(diào)配方”這個(gè)猶如無(wú)底洞一般的事情當(dāng)中抽離出來(lái)，將重點(diǎn)匯聚到更具價(jià)值的“應(yīng)用端優(yōu)化”方面去。舉例來(lái)說(shuō)，針對(duì)他們所特有的檢測(cè)靶標(biāo)，設(shè)計(jì)出更為優(yōu)質(zhì)的引物探針序列；研發(fā)出更為便捷的樣本前處理辦法；對(duì)整個(gè)檢測(cè)流程的SOP（標(biāo)準(zhǔn)操作程序）加以優(yōu)化，使得用戶操作更為簡(jiǎn)便，結(jié)果能夠更早得出。
今年三月份，在蘇州的實(shí)驗(yàn)室里，他們篩選了幾家口碑不錯(cuò)的供應(yīng)商，提出了自己的技術(shù)參數(shù)要求，要求包括高擴(kuò)增效率，要求包括低背景，要求包括優(yōu)秀的批次穩(wěn)定性，要求包括對(duì)可能存在抑制物的樣本的耐受性，之后供應(yīng)商提供了試用裝，并以此在蘇州的實(shí)驗(yàn)室里用新的方案重新開始了驗(yàn)證。
不同來(lái)源的熒光定量檢測(cè)試劑盒在批次穩(wěn)定性上有何差異？
存在這樣一種情況，驗(yàn)證的進(jìn)程可不是那種能夠順順利利的，在第一梯隊(duì)進(jìn)行試用舉措的兩款試劑盒呢，其中有一款在重復(fù)性測(cè)試這個(gè)環(huán)節(jié)展現(xiàn)出了相當(dāng)不錯(cuò)的表現(xiàn)，將CV值也就是變異系數(shù)把控得極其低，然而靈敏度相較于他們?cè)瓉?lái)的老方案稍微差那么一點(diǎn)；另外一款其敏感度可以滿足設(shè)定的要求，不過(guò)在面對(duì)一些具備復(fù)雜基質(zhì)的樣本態(tài)勢(shì)之下，重復(fù)性就會(huì)產(chǎn)生波動(dòng)變化。而梁博是沒(méi)有出現(xiàn)氣餒消沉類似情緒的，反而這恰好是能夠說(shuō)明“選擇”這一行為所具備的重要性質(zhì)的。熒光定量檢測(cè)試劑盒絕對(duì)不是那種呈現(xiàn)出千篇一律的模樣的，不同廠家所采用的技術(shù)路線存在差異，工藝控制點(diǎn)也不一樣，最終產(chǎn)品體現(xiàn)出來(lái)的性能偏向也就會(huì)有所不同。他們所需要達(dá)成的目標(biāo)，是找出最能夠契合自身應(yīng)用場(chǎng)景狀況的那一個(gè)。
他們和表現(xiàn)最為出色的那家供應(yīng)商的技術(shù)支撐展開了深入的溝通，對(duì)方具備很強(qiáng)的專業(yè)性，并非一味地進(jìn)行推銷，而是認(rèn)真仔細(xì)地詢問(wèn)了他們所使用的檢測(cè)靶標(biāo)、樣本類型、預(yù)期的靈敏度范圍以及所使用的儀器平臺(tái)，依據(jù)這些信息，對(duì)方甚至給出了對(duì)反應(yīng)體系進(jìn)行微調(diào)的建議，比如適當(dāng)對(duì) Mg2+離子濃度予以調(diào)整，并且提供了不同批次的試劑盒來(lái)進(jìn)行交叉驗(yàn)證。此次，是以數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)話的：在連續(xù)三個(gè)批次的情況下，對(duì)于同一套標(biāo)準(zhǔn)品的檢測(cè)結(jié)果，Ct 值的差異處于 0.2 以內(nèi)，這完全是符合要求的。穩(wěn)定性這一難關(guān)，終于被跨越過(guò)去了。
如何在保證檢測(cè)速度的同時(shí)提升熒光定量檢測(cè)的應(yīng)用溫度？
解決核心反應(yīng)體系的問(wèn)題后，梁博團(tuán)隊(duì)著手“解放雙手”，全力攻克應(yīng)用難題。他們得以發(fā)現(xiàn)，以性能穩(wěn)定的試劑盒為基礎(chǔ)，如同具備一個(gè)堅(jiān)固底盤，在此之上進(jìn)行“改裝”，效率提升顯著。比如，他們借助優(yōu)化反應(yīng)程序，在確保擴(kuò)增效率的狀況下，把整個(gè) PCR 循環(huán)時(shí)間縮短了將近 20%，這對(duì)急需快速出結(jié)果的工業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè)頗具意義。與此同時(shí)，他們對(duì)試劑盒在更為寬泛的點(diǎn)到點(diǎn)之間的應(yīng)用溫度，像從冷藏狀態(tài)到室溫這種情況，進(jìn)行了穩(wěn)定性驗(yàn)證，使得產(chǎn)品對(duì)于冷鏈運(yùn)輸?shù)囊蕾嚦潭鹊靡越档?，進(jìn)而提升了用戶體驗(yàn)。
從初始在去年年初時(shí)呈現(xiàn)出的滿懷壯志，歷經(jīng)年中階段陷入的迷茫且艱難處境，而后又到今年達(dá)成再次定位以及實(shí)現(xiàn)突破，整個(gè)項(xiàng)目持續(xù)時(shí)間將近一年半整。在今年八月底這個(gè)時(shí)間點(diǎn)，他們所研發(fā)的全新產(chǎn)品最終完成了全部的內(nèi)部驗(yàn)證流程，進(jìn)而準(zhǔn)備面向市場(chǎng)予以推出。梁博于朋友圈發(fā)布了一條狀態(tài)信息，其中并未包含產(chǎn)品圖片，僅僅只有一張拍攝的深夜時(shí)分實(shí)驗(yàn)室窗外的照片，并且配上文字說(shuō)明：“橋都堅(jiān)固，隧道都光明”。我心里明白，他所表達(dá)的意思就是走過(guò)了這一條具有特定意義的道路。
先來(lái)講講和咱們頻繁探討的產(chǎn)品開發(fā)相關(guān)的事兒，好多時(shí)候，我們對(duì)從零到一的原創(chuàng)特別執(zhí)著，這種執(zhí)著值得敬重欽佩，然而，在競(jìng)爭(zhēng)極為激烈的應(yīng)用市場(chǎng)當(dāng)中，時(shí)間以及可靠性才是更為寶貴的價(jià)值體現(xiàn)。擁抱類似“熒光定量檢測(cè)試劑盒”這般歷經(jīng)無(wú)數(shù)次錘煉打磨的成熟模塊，并非是摒棄放棄研發(fā)，而是把研發(fā)的重點(diǎn)聚焦于具備更高價(jià)值、更能夠彰顯自身與眾不同特點(diǎn)的環(huán)節(jié)之上。這好似打造一款優(yōu)質(zhì)車輛，你能夠抉擇自行冶煉特種鋼材，開展發(fā)動(dòng)機(jī)的研發(fā)工作，當(dāng)然也能夠決定采購(gòu)世界頂級(jí)供應(yīng)商推出的成熟底盤以及引擎，隨后將精力投放于車身的設(shè)計(jì)當(dāng)中，進(jìn)行內(nèi)飾的調(diào)校事宜以及專心于智能駕駛系統(tǒng)方面的工作，最終給用戶呈上一款有著更為出色體驗(yàn)的產(chǎn)品啊。
梁博所經(jīng)歷的故事，當(dāng)下暫且告一段落了，其打造的產(chǎn)品，很快就要遭受市場(chǎng)的檢驗(yàn)。至于有關(guān)選擇方面的情況，以及關(guān)乎聚焦層面的情形，還有怎樣運(yùn)用好現(xiàn)有的技術(shù)工具去達(dá)成突破的思索，大概才剛剛啟動(dòng)。
可可.jpg)
